近日，安徽中醫藥大學藥學院教授桂雙英、研究員程志非、副研究員王琪組成聯合團隊，提出一種帕金森病內外綜合治療新策略：從“內”阻斷小膠質細胞產生神經炎癥的源頭，從“外”阻止腦外周免疫細胞的持續浸潤，以調節免疫系統功能。相關研究論文日前發表在國際學術期刊《ACS Nano》上。
以往研究多注重抑制腦內炎癥
王琪告訴科技日報記者，帕金森病是最常見的神經退行性疾病之一，其發病機制大致是中腦黑質區多巴胺能神經元的α-突觸核蛋白異常聚集，引發級聯的神經炎癥，進而阻斷神經元正常分泌多巴胺。多巴胺水平降低會導致大腦活動異常，引發運動障礙等癥狀。
學術界認為，神經炎癥是導致α-突觸核蛋白異常積聚，并造成多巴胺分泌減少、神經元衰竭的關鍵因素。因此，研究團隊圍繞調控神經炎癥展開研究。
目前臨床上主要采用藥物治療調控帕金森病神經炎癥，使用藥物包括靶向抑制α-突觸核蛋白異常聚集的抗體藥物、增加多巴胺含量的藥物、神經保護藥物和抗炎藥物等。
此外，過度激活的腦免疫微環境是促使帕金森病快速發展的關鍵因素，為解決腦內過度激活的小膠質細胞產生的神經炎癥問題，目前已有激活下游抗炎信號通路、利用納米酶生物催化清除腦內自由基等治療策略。
不過，如果只抑制腦內神經炎癥，而未及時從源頭阻斷并遏制腦外周免疫細胞浸潤導致的免疫惡化，將難以有效治療帕金森病。對此，研究團隊提出了“內外兼修”綜合協同的治療策略，重塑帕金森病過度激活的免疫微環境。
工程化細胞外囊泡具有雙重功效
王琪介紹，人體細胞會持續分泌細胞外囊泡。這些囊泡在細胞間傳遞遺傳物質和功能成分方面起到關鍵作用，具有作為藥物傳遞載體、疾病診斷標志物和潛在治療工具的潛力。
然而，細胞外囊泡的功能受限于母體細胞，難以用于復雜疾病的治療。對此，研究團隊利用生物納米技術對細胞外囊泡進行工程化改造，以滿足帕金森病治療需求。
研究團隊利用基因編輯技術，獲得了一種具有特殊功能的細胞外囊泡。這種囊泡能夠主動尋找和識別病灶區。囊泡表面表達的趨化因子受體CCR2，可以監測并結合病灶區的一種特異性趨化因子，阻斷炎性細胞依賴該因子進入病灶區。
接下來，研究團隊以中藥丹參的活性成分二氫丹參酮Ⅰ為高效抗炎劑，制備二氫丹參酮Ⅰ納米顆粒。通過膜包覆技術，團隊將具有特殊功能的細胞外囊泡包裹在二氫丹參酮Ⅰ納米顆粒外，成功制備工程化細胞外囊泡。
王琪舉了一個生動的例子，如果把帕金森病過度激活的免疫微環境比作一個被敵軍占領的城堡，消滅敵人需要從兩方面入手：一是消滅內部敵人；二是緊閉城門，防止外部敵人再次侵入。目前多數研究只注重消滅內部“敵人”，即采用激活抗炎通路或生物催化的方法以抑制神經炎癥。
與之不同，研究團隊采用了新策略，可以利用具有特殊功能的細胞外囊泡在人體中精準定位“城門”，并將其關閉；同時進入“城堡”，利用中藥成分二氫丹參酮Ⅰ高效清除內部“敵人”，多方面協同治療帕金森病。
桂雙英告訴記者，這種新策略可以既控制病灶區炎癥，又避免外界促炎細胞侵入，為未來帕金森病的臨床治療和藥物開發提供了新思路。
雖然團隊開發的工程化細胞外囊泡盡可能設計和選擇了生物相容性良好、免疫源性低的基材，但在實際臨床應用上仍存在生產成本高、規模量產難度大、有潛在生物安全隱患等難題。
王琪表示：“團隊將結合安徽中醫藥大學的中醫藥優勢平臺，進一步開發低成本、易取材、功效安全穩定的中草藥衍生細胞外囊泡，克服臨床應用的挑戰。”
