帕金森病是老年人群中最為常見的神經(jīng)退行性疾病之一，患者通常表現(xiàn)為手抖、表情僵硬、運動遲緩、肢體震顫。據(jù)《全球疾病負擔數(shù)據(jù)》顯示，全球帕金森病患者超過600萬人，我國帕金森病患者約有300萬人。

近日，記者從中國科學院深圳先進技術研究院獲悉，該院腦認知與腦疾病研究所研究員路中華、副研究員戴輯、研究員鮑進團隊，提出一種用于治療帕金森病的新型神經(jīng)調控技術。在非人靈長類動物（獼猴）上的實驗顯示，該技術在不影響大腦其他神經(jīng)環(huán)路的情況下，可對帕金森病累及的關鍵神經(jīng)環(huán)路進行精準靶向干預，為帕金森病臨床治療提供潛在全新策略。相關研究日前發(fā)表在《細胞》上。

神經(jīng)環(huán)路影響帕金森病

當前，帕金森病的確切病因和發(fā)病機制并不明確。過往研究表明，有兩條關鍵神經(jīng)環(huán)路影響帕金森病，它們分別是“直接通路”和“間接通路”。兩條環(huán)路各有一類關鍵神經(jīng)元，即有促進運動作用的D1中棘神經(jīng)元（以下簡稱D1神經(jīng)元），和有著抑制運動作用的D2中棘神經(jīng)元（以下簡稱D2神經(jīng)元）。“D1神經(jīng)元就像油門，而D2神經(jīng)元就像剎車。當車子想要啟動時，油門踩不動，剎車松不開，車身就會不停地顫，車也就啟動不了了。帕金森病患者亦是如此。”路中華介紹。

中腦黑質腦區(qū)的多巴胺神經(jīng)元大量死亡，會使其不能精準調控D1神經(jīng)元和D2神經(jīng)元。這使得D1神經(jīng)元的促進運動作用降低，而D2神經(jīng)元的抑制運動作用增強，導致兩條關鍵神經(jīng)環(huán)路活動失調，進而產(chǎn)生一系列運動障礙癥狀。

“想要特異性調控D1神經(jīng)元的功能，并起到治療帕金森病運動癥狀的功效，需要對D1神經(jīng)元進行遺傳改造和操控，這是在靈長類動物和人腦中完全無法實施的。”鮑進說。

對此，研究團隊提出了一種全新的帕金森病神經(jīng)調控技術，即向大腦的黑質腦區(qū)遞送可高效感染神經(jīng)元軸突的逆向AVV病毒，輔以化學遺傳學手段，對D1神經(jīng)元所在的“直接通路”進行精準活動調控，從而實現(xiàn)對帕金森病運動癥狀的靶向干預。

面對存在著近千億個神經(jīng)元的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡，特異性調控D1神經(jīng)元及其所在的“直接通路”，且不影響其他神經(jīng)環(huán)路并非易事。自2017年開始，研究團隊通過大量實驗和多輪篩選，獲得高效且特異性逆向標記D1神經(jīng)元的AAV病毒衣殼、中棘神經(jīng)元強效啟動子，以及與系統(tǒng)給藥匹配的化學遺傳學元件，并據(jù)此組成新型神經(jīng)調控技術。

“通過動物實驗，我們發(fā)現(xiàn)該技術不僅在帕金森病小鼠模型中驗證有效，且在帕金森病獼猴模型中同樣有效。”戴輯說，“該技術可顯著改善帕金森病動物模型中幾乎所有的核心運動癥狀。”

新型神經(jīng)調控技術的研發(fā)得益于學科交叉融合，其涉及分子生物學、病毒學、遺傳學、動物行為學、電生理學等諸多領域。“該工作在實施過程中層層遞進，從病毒載體的設計開始，不斷優(yōu)化整個化學遺傳學方案的各個技術環(huán)節(jié)，并最終實現(xiàn)了預期目標，充分體現(xiàn)出科學發(fā)現(xiàn)需要循序漸進和厚積薄發(fā)的特點。” 中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心研究員孫強對該工作評價道。

新療法有望實現(xiàn)臨床轉化

據(jù)悉，在當前帕金森病的臨床治療中，基本采取服用左旋多巴藥物的治療方式。相關數(shù)據(jù)顯示，約有30%的帕金森病患者在服用左旋多巴2至3年后，會出現(xiàn)異動癥等副作用，服用左旋多巴5年后出現(xiàn)副作用的患者人數(shù)則會超過50%。且對于晚期帕金森病患者，左旋多巴通常難以起到治療效果。

“令人振奮的是，對比現(xiàn)有的左旋多巴藥物治療，新型神經(jīng)調控療法起效更快；單次給藥后藥效維持至少24小時（左旋多巴通常藥效不超過6小時）；在長期持續(xù)給藥（超過8個月）后藥效穩(wěn)定，且不會引發(fā)服用左旋多巴后常見的副作用。”路中華說。

另悉，在腦疾病研究中，帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病均伴隨著特定神經(jīng)環(huán)路功能異常，靶向干預功能異常的神經(jīng)環(huán)路將是未來腦疾病治療研究的重要方向。然而，目前尚未有技術能夠在靈長類動物中實現(xiàn)對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關的神經(jīng)環(huán)路的靶向調控及干預。

北京生命科學研究所研究員曹鵬表示，由于非人靈長類動物與人在帕金森病理上具有相似性，因此這一療法具有極高的臨床轉化可能。

美國國家醫(yī)學科學院院士、著名神經(jīng)疾病學家史蒂芬·海曼教授評價稱：“這項研究邁出了以精準靶向可控的化學遺傳學技術治療帕金森病的重要一步。”