西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心和英國劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)首次在活動(dòng)物體內(nèi)，對(duì)不同組織中的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行了“音量式”調(diào)控：將蛋白質(zhì)含量像調(diào)節(jié)音量一樣“調(diào)高”或“調(diào)低”，且具備高度可控性。他們的方法能夠在動(dòng)物整個(gè)生命周期內(nèi)使用，對(duì)研究衰老等全身系統(tǒng)性過程具有重要意義，有助科學(xué)家深入理解衰老和疾病的分子基礎(chǔ)。相關(guān)論文12日發(fā)表于《自然·通訊》雜志。
研究團(tuán)隊(duì)在模式生物秀麗隱桿線蟲的腸道、神經(jīng)元等組織中驗(yàn)證了這一方法。
衰老依賴于身體不同器官之間的長期、持續(xù)互動(dòng)。傳統(tǒng)基因操作技術(shù)只能讓蛋白質(zhì)產(chǎn)生或消失，難以分辨同種蛋白質(zhì)在不同組織中的差異作用。缺乏按組織、按劑量、按時(shí)間、貫穿生命周期的調(diào)控手段，因此難以深入理解身體各部分如何推動(dòng)衰老，如何彼此溝通，以及分子層面微小擾動(dòng)如何隨時(shí)間在全身擴(kuò)散。
此次，團(tuán)隊(duì)在現(xiàn)有生長素誘導(dǎo)降解系統(tǒng)（AID系統(tǒng)）的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改造。傳統(tǒng)AID系統(tǒng)通過在目標(biāo)蛋白上添加一個(gè)“降解標(biāo)簽”，然后利用TIR1酶在植物激素生長素存在時(shí)選擇性降解該蛋白。去除生長素后，蛋白質(zhì)會(huì)重新出現(xiàn)，因此被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞和模式生物研究。
在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)工程化改造了多個(gè)版本的TIR1酶和降解標(biāo)簽，并在十萬余條線蟲中進(jìn)行系統(tǒng)測(cè)試，最終開發(fā)出一種更靈活的“雙通道”AID系統(tǒng)。與傳統(tǒng)方法不同，新系統(tǒng)不僅能控制蛋白質(zhì)是否存在，還能調(diào)節(jié)其剩余量，指定調(diào)控發(fā)生的位置與時(shí)間，同時(shí)不影響動(dòng)物的正常進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)和生長。
這一系統(tǒng)的關(guān)鍵創(chuàng)新在于，將兩種由不同生長素化合物激活的TIR1酶分別置于不同組織中，從而能夠獨(dú)立調(diào)控同一蛋白在腸道和神經(jīng)元中的含量，甚至能夠同步調(diào)控兩種不同蛋白，為研究多組織協(xié)同過程提供了新工具。
【總編輯圈點(diǎn)】
作為生命世界里不可或缺的大分子，蛋白質(zhì)是人體內(nèi)各種細(xì)胞和組織的重要組成部分，與生命活動(dòng)息息相關(guān)，是構(gòu)建和維持生命活動(dòng)的核心物質(zhì)。在活體動(dòng)物內(nèi)，精確調(diào)控多組織蛋白質(zhì)水平，相當(dāng)于在動(dòng)物體內(nèi)安裝了一套智能的“蛋白質(zhì)遙控器”。這意味著科學(xué)家可以更深入地研究和掌握蛋白質(zhì)在復(fù)雜生命系統(tǒng)中的作用。比如，觀察某種蛋白質(zhì)如何影響人類的衰老和疾病發(fā)展。這將為抗衰老研究和精準(zhǔn)醫(yī)療奠定更加堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基石。
