今天離開家時(shí)關(guān)門了嗎？剛才打招呼的那個(gè)人叫什么名字來著？……在日常生活中碰到這類突然“想不起來”的事，人們的第一反應(yīng)往往是：糟糕，我不會(huì)是得了阿爾茨海默病吧？
阿爾茨海默病（英語(yǔ)簡(jiǎn)稱AD）俗稱“老年癡呆”，是癡呆癥中最常見的類型，多發(fā)于老齡人群，記憶衰退是這種疾病最顯著的臨床表現(xiàn)之一。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病，中國(guó)的患者約為1000萬名。然而時(shí)至今日，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制仍尚不明確，“我們?yōu)槭裁磿?huì)忘記”依然是未解之謎。
近日，西湖大學(xué)施一公團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域取得重大原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)——找到了可能觸發(fā)阿爾茨海默病記憶衰退的“機(jī)關(guān)”。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)理解阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制和開展針對(duì)性的藥物設(shè)計(jì)具有重要意義。相關(guān)研究結(jié)果日前在線發(fā)表于《細(xì)胞研究》。
關(guān)于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，學(xué)界存在著幾種假說，Aβ假說是其中較為主流的說法之一，即大腦中的β—淀粉樣蛋白（Aβ）過度表達(dá)聚集成淀粉樣斑塊，誘發(fā)了阿爾茨海默病。基于此假說開發(fā)的藥物，目前沒有一種能完全逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的疾病發(fā)展。
隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，APOE4是阿爾茨海默病最大的風(fēng)險(xiǎn)基因。據(jù)論文共同第一作者、西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后周家耀介紹，APOE基因位于人類的第十九號(hào)染色體上。基因要行使功能需要翻譯成蛋白質(zhì)，APOE基因主要負(fù)責(zé)編碼載脂蛋白E，即APOE蛋白。
APOE蛋白是人體載脂蛋白之一，主要參與人體脂蛋白的轉(zhuǎn)化和代謝。比如，人體肝臟所產(chǎn)生的膽固醇，可以“搭載”APOE蛋白，通過血液運(yùn)輸?shù)缴眢w的各個(gè)部位。APOE蛋白全長(zhǎng)有299個(gè)氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4等3種亞型。研究發(fā)現(xiàn)，APOE2的攜帶者，不易患阿爾茨海默病；而APOE4的攜帶者，患病風(fēng)險(xiǎn)成倍增加。因此，找到APOE4的受體，可能是破解阿爾茨海默病的關(guān)鍵。
此前的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)突觸的剪切功能會(huì)在阿爾茨海默病患者中被異常激活，從而導(dǎo)致患者失憶。而小膠質(zhì)細(xì)胞能否執(zhí)行功能，可能與LilrB蛋白有關(guān)。那么，APOE蛋白與LilrB蛋白之間是否存在某種聯(lián)系？
“在大量研究基礎(chǔ)上，我們建立起新的猜測(cè)：LilrB家族蛋白和APOE蛋白有相互作用，并且只和APOE4結(jié)合，而不與APOE2結(jié)合。”周家耀解釋說，這一猜想如果成立，或有可能解釋阿爾茨海默病的生物化學(xué)原理：APOE4與LilrB蛋白的結(jié)合激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致了神經(jīng)突觸的剪切，進(jìn)而致使失憶并引發(fā)阿爾茨海默病。這樣的結(jié)合，是否如游戲中的精巧“機(jī)關(guān)”，控制著記憶的消失？
為驗(yàn)證這個(gè)新猜想，施一公團(tuán)隊(duì)開展了一系列實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)研究了LilrB人源家族的5個(gè)同源蛋白和3個(gè)APOE亞型之間的相互作用。結(jié)果正如他們所預(yù)期的：APOE4與LilrB3可以結(jié)合，APOE3結(jié)合較弱，而APOE2幾乎完全不結(jié)合。他們還進(jìn)一步證實(shí)了小膠質(zhì)細(xì)胞因?yàn)檫@種結(jié)合而“蘇醒”的事實(shí)，即APOE4與LilrB3結(jié)合后，會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞。
“這項(xiàng)研究找到了阿爾茨海默病患者記憶衰退的機(jī)制，為人類對(duì)付阿爾茨海默病帶來一線曙光。”據(jù)周家耀介紹，研究團(tuán)隊(duì)將在該成果的基礎(chǔ)上深入開展阿爾茨海默病相關(guān)研究，并布局阿爾茨海默病的藥物研發(fā)。
《 人民日?qǐng)?bào) 》（ 2023年02月06日 19 版）
