◎本報記者 張佳星
由于心肌細胞難以再生、不易培養，導致研究人員較難對心臟進行深入研究。正因如此，是什么促使心臟衰老？衰老后的心臟在分子層面有哪些變化？這些問題尚未研究透徹。日前，《自然·衰老》以封面文章的形式發表了我國科學家一項最新研究成果，直擊心臟衰老的謎團。
在這項研究中，中國科學院動物研究所劉光慧研究員課題組、曲靜研究員課題組和中國科學院北京基因組研究所研究員張維綺課題組，利用自然衰老的非人靈長類動物（猴）模型，在發現衰老心臟的表型基礎上，運用多層次高通量測序等多項技術手段，發現具有表觀遺傳調控功能的去乙酰化酶SIRT2是調控心臟衰老的關鍵蛋白。
“高通量測序技術讓我們可以更系統、更高效地分析和比對衰老心臟和年輕心臟中的基因、蛋白等分子的含量差異，從而更全面地了解心臟衰老的變化，捕獲到衰老心臟中的關鍵生物學事件以及鑒定出其中關鍵的基因、蛋白等。”張維綺介紹。
利用蛋白組測序技術，團隊將鑒定出來的衰老心臟差異蛋白與多種心血管疾病相關基因進行聯合分析，鎖定了去乙酰化酶SIRT2這個唯一與不同心血管疾病均相關的衰老下調蛋白。“找到之后需要對其功能進行驗證。最明了的手段就是驗證如果編碼去乙酰化酶SIRT2這個蛋白的SIRT2基因消失了，會不會讓心肌細胞變老。”論文共同第一作者、中國科學院動物研究所助理研究員葉燕霞解釋，為此，研究人員利用基因編輯的方法，對人多能干細胞進行了SIRT2基因敲除操作，再通過定向誘導分化技術成功獲得了SIRT2基因敲除的人心肌細胞。
“我們突破了利用干細胞獲得衰老人心肌細胞的難題。”葉燕霞說，通過一系列的衰老相關表型的研究，研究人員有力地驗證了一旦人心肌細胞中缺失了SIRT2蛋白，就會出現加速衰老、異常肥大等一系列狀況。
發現去乙酰化酶SIRT2確實是影響心臟衰老的關鍵蛋白后，還必須搞清楚它的作用機理。研究人員結合轉錄因子網絡解析，用多種先進的技術方法進行了深入研究，發現SIRT2可以與轉錄因子STAT3結合，促使STAT3去乙酰化，進而抑制下游的細胞周期阻滯基因CDKN2B“工作”，延緩心肌細胞衰老。
“我們希望這一發現能夠幫助人類找到延緩心臟衰老的‘鑰匙’。”張維綺介紹，團隊還在老年小鼠上進行了干預研究，在小鼠心肌內多點注射編碼SIRT2蛋白的慢病毒來為老年小鼠補充SIRT2蛋白。結果研究人員發現，老年小鼠的心臟在兩周后變得更年輕有活力了。
“研究中找到的關鍵蛋白或許可以用于心臟衰老及相關疾病的臨床診斷、早期預警以及醫療干預。”張維綺表示，未來也許可以考慮增強基因療法或特異性激動劑的研發，實現對心臟衰老及相關心血管疾病的預防和治療。隨著mRNA技術斬獲諾獎，也可以探索更加便捷的RNA干預策略。
