據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)2月份公布的最新報告，2022年全球新增癌癥病例數(shù)達(dá)到2000萬例，預(yù)計2050年將超過3500萬例。在新增癌癥病例數(shù)中，實體腫瘤患者占比超過九成。

近期，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種用于治療晚期黑色素瘤的T細(xì)胞療法上市，標(biāo)志著全球首款腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法（以下簡稱TIL療法）正式問世。

為T細(xì)胞重新注入戰(zhàn)斗力

正常人體內(nèi)每天都會產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞，但并非所有人都會罹患癌癥。這歸功于人體內(nèi)的免疫細(xì)胞，其中T細(xì)胞扮演著至關(guān)重要的角色。它們?nèi)缤钊搿皵耻姟眱?nèi)部的“特種部隊”，時刻監(jiān)視并消滅腫瘤細(xì)胞，守護(hù)人體健康。

但在與腫瘤細(xì)胞斗爭的過程中，如果腫瘤細(xì)胞的增殖能力過于強(qiáng)大，受限于腫瘤微環(huán)境和T細(xì)胞數(shù)量的不足，“特種部隊”往往難以消滅“敵軍”。戰(zhàn)斗太久的T細(xì)胞受到免疫抑制細(xì)胞的抑制后會失去戰(zhàn)斗力。這些失去戰(zhàn)斗力的T細(xì)胞會在腫瘤組織中彌漫分布，被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。

“TIL療法就是將腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞從患者體內(nèi)分離，在體外進(jìn)行刺激和擴(kuò)增后，再重新回輸給患者，以增強(qiáng)T細(xì)胞對抗腫瘤細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。”陜西省人民醫(yī)院血液科主任醫(yī)師、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會委員王一解釋，由于這類T細(xì)胞接觸過腫瘤細(xì)胞膜中的抗原信息，所以它們能夠精準(zhǔn)識別和攻擊腫瘤細(xì)胞。當(dāng)T細(xì)胞的數(shù)量足夠多時，即可有效消滅腫瘤細(xì)胞。

除了TIL療法外，另一種T細(xì)胞療法CAR-T療法已在國內(nèi)外上市多年。CAR-T療法是先從病人的外周血中提取出T細(xì)胞，通過基因工程在體外給T細(xì)胞引入腫瘤嵌合抗原受體（CAR），這相當(dāng)于給T細(xì)胞安裝了一個“雷達(dá)”，使其能識別腫瘤細(xì)胞。然后再將改造后的T細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，從而達(dá)到精準(zhǔn)識別并殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

但是，CAR-T療法在治療實體腫瘤時面臨多重挑戰(zhàn)。比如實體腫瘤的靶點(diǎn)復(fù)雜，定位困難；實體腫瘤致密的組織結(jié)構(gòu)，使改造后的T細(xì)胞只能觸及表面的腫瘤細(xì)胞，對內(nèi)部的腫瘤細(xì)胞無能為力；實體腫瘤內(nèi)部的腫瘤微環(huán)境復(fù)雜，導(dǎo)致改造后的T細(xì)胞難以存活和發(fā)揮作用。

“CAR-T療法可以理解為，人為地給正常的T細(xì)胞加入特定的抗原受體，使T細(xì)胞有針對性地殺傷腫瘤細(xì)胞。”梅州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師、廣東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會副主任委員吳國武介紹，由于腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞天然浸潤在腫瘤組織內(nèi)部，所以TIL療法較CAR-T療法識別殺傷腫瘤細(xì)胞的能力更強(qiáng)，毒性也更低。

常見的實體腫瘤包括胃癌、食管癌、乳腺癌等。然而，在TIL療法上市之前，所有獲批的T細(xì)胞療法產(chǎn)品主要針對的是血液瘤，治療實體腫瘤的T細(xì)胞療法一直未能取得實質(zhì)性進(jìn)展。王一說：“TIL療法在惡性程度極高的晚期黑色素瘤治療中取得了初步成功，預(yù)示著其未來有可能治療各種實體腫瘤。這在T細(xì)胞治療腫瘤領(lǐng)域具有里程碑式的意義。”

TIL療法推廣普及不易

盡管TIL療法在T細(xì)胞治療腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力，但由于該療法需要提取的新鮮腫瘤組織多、刺激擴(kuò)增風(fēng)險高以及副作用明顯等，其推廣普及之路仍然困難重重。

需要足量的新鮮腫瘤組織是阻礙TIL療法普及的一大因素。王一介紹，TIL療法要求先通過對患者進(jìn)行手術(shù)來取得足量的新鮮腫瘤組織，以分離出T細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)和擴(kuò)增。然而，對于那些腫瘤生長在難以切除部位的患者來說，提取腫瘤組織就變得困難重重。此外，開展TIL療法需要強(qiáng)大的實驗室技術(shù)支持，在醫(yī)療技術(shù)不夠發(fā)達(dá)的地區(qū)采用TIL療法尤為困難，這進(jìn)一步限制了該療法的普及范圍。

其次，刺激擴(kuò)增T細(xì)胞的過程同樣充滿風(fēng)險。雖然提取的T細(xì)胞曾天然浸潤在腫瘤組織中，本身較為安全，但在體外刺激和擴(kuò)增再回到體內(nèi)后，仍需要使用大劑量的白細(xì)胞介素-2來刺激體內(nèi)T細(xì)胞持續(xù)增殖，而大劑量的白細(xì)胞介素-2具有生物毒性。這一過程可能導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，即因免疫細(xì)胞被激活并釋放大量細(xì)胞因子而引發(fā)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至可能致命。這無疑增加了治療的不確定性。

此外，患者接受TIL療法后，還可能面臨多種健康風(fēng)險。吳國武說，雖然相關(guān)療法已經(jīng)在國外上市，但患者接受治療后可能出現(xiàn)長期嚴(yán)重的細(xì)胞減少癥、內(nèi)臟出血、嚴(yán)重感染、心臟病、呼吸衰竭甚至急性腎功能衰竭等癥狀。因此，采用TIL療法需要極為謹(jǐn)慎。

從公布的數(shù)據(jù)來看，目前已上市的TIL療法，從獲得腫瘤組織到完成藥品制備，需要大約34天的時間，治療有效率僅為30%左右，一針定價約370萬元人民幣。王一認(rèn)為，漫長的等待時間、較低的治療有效率和高昂的價格，都是TIL療法今后需要攻克的難題。

T細(xì)胞療法未來可期

目前，我國的T細(xì)胞療法發(fā)展也面臨諸多挑戰(zhàn)。王一認(rèn)為，知識產(chǎn)權(quán)和研發(fā)成本問題，仍是制約其快速發(fā)展的主要因素。當(dāng)前，多數(shù)T細(xì)胞療法的核心技術(shù)仍掌握在國外公司手中，我國雖然在CAR-T療法領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，但治療范圍主要局限于少數(shù)B細(xì)胞腫瘤。此外，T細(xì)胞療法的高度個體化也限制了其規(guī)模化生產(chǎn)，進(jìn)一步加大了研發(fā)成本。

盡管如此，業(yè)界專家對T細(xì)胞療法的未來仍充滿信心。因為TIL療法與CAR-T療法的邊界并沒有那么清晰，雖然目前TIL療法未對T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，但這并不意味著TIL療法不可以進(jìn)行基因修飾。吳國武認(rèn)為，利用基因編輯技術(shù)，改善腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增，可以有效擴(kuò)展治療模式的可及性。此外，通過篩選和擴(kuò)增T細(xì)胞中最具抗癌活性的細(xì)胞亞型，也有望提高治療效果。同時，優(yōu)化原材料、設(shè)備和管理等方面的成本，也能降低整體治療費(fèi)用，讓更多患者受益。

隨著對癌癥病理學(xué)的深入研究，癌癥治療已從傳統(tǒng)以手術(shù)、放化療為基礎(chǔ)的治療，進(jìn)入到個性化、安全性更高的免疫治療時代。王一說，全球的T細(xì)胞治療正在迅速發(fā)展，除了已經(jīng)產(chǎn)品化的CAR-T、TIL療法，TCR-T、NKT等療法相關(guān)產(chǎn)品也在緊鑼密鼓地研發(fā)當(dāng)中。未來，免疫治療特別是細(xì)胞治療，有望成為最具前景的治療模式。這種治療模式不僅限于腫瘤，還可能拓展應(yīng)用至紅斑狼瘡、重癥肌無力等多種疾病治療領(lǐng)域。

目前，我國已有多家企業(yè)積極布局TIL療法領(lǐng)域。它們加大研發(fā)投入，多款TIL療法產(chǎn)品進(jìn)入臨床開發(fā)階段。吳國武預(yù)計，相關(guān)產(chǎn)品最早有望于2026年上市，屆時或?qū)閷嶓w腫瘤患者帶來福音。