看清它的結構，人類有望“完美”對抗抑郁
氯胺酮抑制NMDA受體活性的關鍵機制。
本報訊（首席記者許琦敏）有沒有一種藥，可以根治影響了世界3億多人口的抑郁癥？這個全球醫學界為之探索了幾十年的夢想，如今距離實現又邁出關鍵一步。
中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心竺淑佳研究組與中國科學院上海藥物研究所羅成研究組合作，通過冷凍電鏡解析了谷氨酸門控離子通道NMDA受體結合快速抗抑郁藥氯胺酮的三維結構，確定了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并闡明了氯胺酮與NMDA受體結合的分子基礎。該研究為靶向NMDA受體設計新型抗抑郁藥的研發提供了重要基礎。近日，國際頂尖學術期刊《自然》在線發表了這項成果。
“開展這項研究，源于閨蜜兩年多前給我講的一個故事。”竺淑佳說，閨蜜家里有位70歲老人一直訴說自己身體不適，但兒女帶她檢查身體卻一切正常，就在“沒病”的結論得出半年后，老人在家自殺了。 “實際上，她得的是嚴重的抑郁癥。”竺淑佳解釋，抑郁癥其實是大腦有了器質性病變，如果及時采用藥物、物理及心理治療，是可以得到控制、緩解甚至有希望痊愈的。
然而，令醫生頭疼的是，至今世界上還沒有一種兼具起效快、副作用小、可根除疾病等優點的抗抑郁藥物。2019年3月，美國食品藥品監管局批準曾被用作麻醉劑的S-氯胺酮上市，它也由此成為目前最好的快速抗抑郁藥——每公斤體重只需不到0.5毫克，就能在幾小時內讓被自殺念頭折磨到崩潰的重度抑郁癥患者改善低落情緒，且藥效可持續一兩周。
傳統抗抑郁藥動輒數周方能起效，且對1/3患者無效，相比之下，S-氯胺酮可謂是抗抑郁領域近幾十年來最重要的發現。然而，它一旦使用不當，易造成分離性幻覺和成癮等副作用，自上世紀90年代起就被歐美國家嚴格管制。
竺淑佳希望，通過精細的蛋白質結構解析，找出S-氯胺酮抗抑郁的奧秘，從而設計出更完美的抗抑郁新藥。“通過冷凍電鏡，我們得到了3.5埃的高清三維結構，還模擬出了分子藥物動態作用的過程。”她介紹，NMDA受體有很多種亞型，研究組解析了S-氯胺酮與人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型的復合物結構，“在受體跨膜區內，我們發現了一個‘口袋’，S-氯胺酮就在這個口袋里與NMDA受體結合”。
有趣的是，S-氯胺酮在NMDA受體的“口袋”里并不安分，會上躥下跳。竺淑佳團隊還觀察了S-氯胺酮的鏡像分子“姐妹”R-氯胺酮，發現它這位“姐妹”比較安靜，雖然起效略緩于S-氯胺酮，但藥效持續可長達兩三周。據悉，目前國內已有藥企對該分子開展臨床研究。竺淑佳希望這項成果能推動抗抑郁新藥的后續研發。
此外，聯合研究團隊還發現，某些基因突變會使氯胺酮類藥物無法與NMDA受體結合，從而失去抗抑郁的療效。這也將為抑郁癥的個性化精準治療提供理論支持。
