羊城晚報記者 陳澤云
兩個月或可清零癌細胞、一針就要上百萬元……近年來，一種被稱為CAR-T的新型細胞免疫療法因昂貴的價格和神奇的治療效果成為抗癌領域炙手可熱的新星。在這條創新藥研發賽道上，中國本土企業與跨國藥企同臺競技，積蓄著“彎道超車”和“揚帆出海”的動能。
近日，美國FDA(美國食品藥品監督管理局)正式批準了由傳奇生物自主研發的一款靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T產品西達基奧侖賽(cilta-cel)，用于治療成人復發或難治性多發性骨髓瘤(R/RMM)，這也是中國首個獲FDA批準的細胞治療產品。這也意味著，在CAR-T領域，中國創新藥出海實現了“零的突破”。記者獲悉，西達基奧侖賽在美定價為46.5萬美元，折合人民幣約296萬元，在同類產品里，這個價格僅低于諾華的Kymriah的47.5萬美元/針。西達基奧侖賽的成功出海，能夠給整個行業帶來哪些啟示呢？
本土創新藥成功叩開FDA大門
過去很長一段時間，中國醫藥開發是以仿制藥或者改良藥為主的，但現在，本土創新藥已經開始在國際舞臺上嶄露頭角。
2月28日，傳奇生物在美國正式宣布，其自主研發的細胞治療產品西達基奧侖賽獲得美國FDA批準上市，成為首個獲FDA批準的中國自主研發的CAR-T產品，這也是繼2019年11月百濟神州的抗癌藥物BTK抑制劑“澤布替尼”獲批之后，美國FDA再次向中國創新藥敞開大門，在CAR-T領域，中國創新藥出海實現了“零的突破”。
公開資料顯示，傳奇生物于2014年年底成立，是上市公司金瑞斯旗下子公司。2015年，這家初始團隊不足10人的公司就決定主攻免疫細胞療法。
“我們不想做仿制和改良，而是要做真正的原始創新。探索‘無人區’，我們冒了很大風險。”在日前的新聞發布會上，傳奇生物首席科學官范曉虎博士這樣解釋初衷。
傳奇生物選擇的這個賽道有多新？CAR-T全稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是目前全球腫瘤治療領域最具前景的技術之一。即從患者身上提取出T細胞后，在體外利用基因工程技術，將之改造成CAR-T細胞，經過擴增后再回輸至人體，識別并擊殺自身的腫瘤細胞。2017年，全球首個CAR-T細胞產品Kymriah在美國獲批，從此翻開了人類對抗腫瘤的新篇章。
業內普遍認為，此次西達基奧侖賽成功叩開FDA的大門，標志著中國在生物新藥研發領域達到了世界領先水平，對于提振中國藥企出海信心具有重要的意義。
何時能在國內上市？
隨著西達基奧侖賽獲批，全球已有包括Kymriah在內的7款CAR-T產品獲批，多數針對于CD19靶點，針對BCMA靶點的CAR-T在傳奇生物西達基奧侖賽獲批之前僅有BMS和藍鳥研發的Abecma，于2021年3月獲得FDA批準。
而在中國，去年一年，就有阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液兩款CAR-T產品上市，其中，阿基侖賽注射液是復星凱特從美國引進產品Yescarta并在中國進行技術轉移，獲授權進行本地化生產的靶向CD19 CAR-T產品。瑞基奧侖賽注射液則是在美國的Breyanzi產品基礎上，由本土藥企藥明巨諾自主開發的靶向CD19 CAR-T產品。
西達基奧侖賽在美獲批上市之外，其在國內的上市進度和時間表，也成為關注焦點。
“實際上，我們在國內和美國是同步開始布局臨床的，不存在先后時間差。”對此，傳奇生物首席執行官兼首席財務官黃穎博士表示，西達基奧侖賽一開始就是走全球新藥的路線，在國內外同步申報臨床試驗。但由于在國內需要自建商業化GMP生產標準的廠房，加上疫情因素的影響，導致上市進程對比美國有所滯后。
“目前，我們已經在國內入組了很多病人，根據我們與CDE(國家藥監局藥品審批中心)的溝通交流，可能我們需要再入組一些病人，我們期望早日完成這些病人的入組，同時也會持續和CDE保持溝通和交流，期待能夠早日讓國內的多發性骨髓瘤患者獲益。”黃穎透露。
比競品貴11% 一針定價46.5萬美元
值得注意的是，在實現國產細胞治療藥物海外上市“零的突破”后，西達基奧侖賽要在海外順利實現商業化，面臨的挑戰也很多。其中，比西達基奧侖賽早一年上市的Abecma，同樣用于治療多發性骨髓，被視為西達基奧侖賽最直接的競爭對手。
獲批上市后的西達基奧侖賽會如何定價？是否需要通過打價格差來爭取市場份額？記者了解到，西達基奧侖賽目前定價為46.5萬美元，在美國同類上市CAR-T產品價格的區間內。羊城晚報記者梳理發現，在美國同類產品中，這個價格僅低于諾華的Kymriah的47.5萬美元/針。對比直接競品Abecma，西達基奧侖賽不僅沒有降價，反而呈現出11%左右的溢價。
關于為何如此定價，黃穎表示：“結合目前我們的臨床試驗評估和療效的評估，患者的總緩解率是98%，兩年無進展生存率和總生存率分別為61%和74%。從整體的療效及治療過程來看，這個定價是相對合理的。”
“同時，我們也考慮到了患者的支付能力，在美國不管是商保還是國家的醫保，包括給65歲以上老年人和低收入人群用的兩種政府保險，均對現在FDA正式批準的CAR-T產品實現了覆蓋，把價格定在46.5萬美元也有此番考慮，是基于療效、差異化等綜合因素所定。”黃穎如是解釋。
對于接下來激烈的市場競爭，傳奇生物方面似乎并不擔心。范曉虎在公開場合也表示，無論是“出海”創新藥，還是在國內布局創新藥，任何一個相對成熟的治療領域，頭部空間都是有限的，因此，取得競爭優勢的核心關鍵始終在于能否體現產品的創新性，滿足未被滿足的臨床需求、提高藥物可及性、改進工藝、適應癥選擇、提高安全性療效性等多個維度，通過高價值創新打破價格競爭。
一個藥往往耗時8-10年 高投入高風險“出海”如何借力？
羊城晚報記者注意到，作為炙手可熱的明星賽道，多家本土藥企也在積極布局CAR-T。丁香園Insight數據庫統計，國內有超過20家企業布局CAR-T療法，除傳奇生物、復星凱特和藥明巨諾外，還有科濟生物、馴鹿醫療、西比曼生物、信達生物等。華創證券研報指出，對CAR-T療法的研究，新藥研發逐漸崛起的中國存在彎道超車的可能。截至目前，國內開展的CAR-T臨床試驗數量已經超過500項，居世界第一，這也是中國首次在一個新藥研發領域走到國際前列。其中，傳奇生物的西達基奧侖賽、科濟藥業的Claudin18.2 CAR-T都達到全球領先水平。此外，還有多家公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術，初步數據優異，有望獲得全球市場。
“目前中國的大分子和細胞基因療法的創新藥研發非常活躍，但這一類療法開發成本非常高，單靠單一的中國市場其實是很難覆蓋早期所有開發費用的，所以行業內有一種共識，要出海開發國際市場。” 范曉虎這樣解釋“出海”的必要性。
創新藥的研發究竟有多“燒錢”？新藥開發具有周期長高風險投入大的特點，一般來說，一個創新藥的研發往往要耗費8-10年，投入費用在20億美元的規模。
在此背景下，本土藥企在開拓海外市場時也往往需要“借力”。2017年年底，傳奇生物就與強生旗下楊森簽訂了獨家全球許可和合作協議，共同進行西達基奧侖賽的開發和商業化。在大中華地區，傳奇生物與楊森將以7：3的比例共同承擔成本和分享收益；除此之外的全球其他地區，約定比例為5：5。如今，截至2022年3月，傳奇生物已經累計獲得了楊森方面3.5億美元的預付款和2.5億美元的里程碑付款。
“目前在美國市場，我們跟楊森在成本上是五五分，在這種合作過程中，我們投入也很大，但得益于和強生的合作，能夠讓我們不斷壯大和培育自己的能力，包括早期研發到臨床、商業化生產、GMP生產、合規注冊等多個環節，團隊積極參與，打造了傳奇從端到端藥物設計開發的能力。” 黃穎表示。
不過，在他看來，這樣的合作模式也并非本土藥企出海的“唯一解”。企業要根據自身的規模和情況選擇優勢互補的合作伙伴。黃穎建議，如果企業本身有投資擴張能力，可以考慮采用傳奇生物和楊森這樣的合作模式。而對于很多初創企業，往往缺少資金、人才、經驗和平臺技術，也可以選擇其他合作模式，讓自身更集中于研發，不一定要在早期就大手筆投入自建臨床、生產、注冊和工業生產方面的能力。
