治療急性腎損傷有了可精準(zhǔn)“帶貨”的新方案
　　新藥比原方案在腎臟中的分布提高了3倍

急性腎損傷（AKI）是指一種由多種侵襲因素（如內(nèi)毒素等）造成腎功能在短期內(nèi)急性減退的臨床綜合征，其發(fā)病迅猛，死亡率高。目前針對(duì)急性腎損傷的治療仍以早期液體復(fù)蘇或腎臟替代治療等干預(yù)療法為主，缺乏有效的藥物治療手段。

浙江大學(xué)藥學(xué)院杜永忠教授11月13日接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪(fǎng)時(shí)表示，他們課題組經(jīng)過(guò)2年的攻關(guān)，設(shè)計(jì)出一款可精準(zhǔn)“帶貨”、有效釋放、高濃度分布、長(zhǎng)期滯留的急性腎損傷靶向治療藥物，為臨床轉(zhuǎn)化提供了重要支持。相關(guān)研究成果10月9日刊發(fā)于國(guó)際知名期刊《科學(xué)·進(jìn)展》。

傳統(tǒng)抗氧化劑不能靶向聚集

“腎缺血和腎小管上皮細(xì)胞損傷或壞死、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及外源性和內(nèi)源性腎毒性物質(zhì)等是急性腎損傷的主要病理學(xué)機(jī)制。”杜永忠告訴記者。

據(jù)介紹，因大型手術(shù)、出血或嚴(yán)重?zé)齻赡軐?dǎo)致大量出血、休克、心功能不全、血管過(guò)度擴(kuò)張等，從而使腎的血流量減少。當(dāng)腎臟血流突然中斷后恢復(fù)供血，組織和器官易出現(xiàn)功能障礙及結(jié)構(gòu)破壞，而導(dǎo)致缺血再灌注損傷。

“另外，手術(shù)期間可能用到的腎毒性藥物包括麻醉藥、止疼藥、抗生素等，會(huì)通過(guò)細(xì)胞毒性引起腎小管損傷，從而導(dǎo)致急性腎損傷。”論文第一作者、浙江大學(xué)藥學(xué)院藥劑所博士劉迪說(shuō)，目前，大部分關(guān)于急性腎損傷的流行病學(xué)研究聚焦在住院患者及重癥患者中。我國(guó)住院患者急性腎損傷的發(fā)生率為0.99%—11.6%。

研究表明，急性腎損傷發(fā)生時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞中活性氧會(huì)異常升高，引發(fā)線(xiàn)粒體損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，形成腎功能損傷的連鎖反應(yīng)。

“傳統(tǒng)的抗氧化劑總體臨床治療效果不甚理想。比如維生素C、維生素E等，雖然在細(xì)胞水平、動(dòng)物水平的急性腎損傷研究中具有一定的抗氧化治療作用，但轉(zhuǎn)化到臨床研究中，均未顯示較好的急性腎損傷緩解作用。”杜永忠說(shuō)。

杜永忠解釋道，可能由于傳統(tǒng)的抗氧化劑均存在不同程度的腎外效應(yīng)，而不能靶向聚集在腎小管上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體即活性氧的產(chǎn)生部位，因而作用有限。“腎臟作為人體重要的排泄器官，藥物很快會(huì)被排出，無(wú)法形成高濃度覆蓋進(jìn)而保護(hù)受損的線(xiàn)粒體，終止連鎖破壞。”

設(shè)計(jì)藥物“火箭”直達(dá)損傷部位

一款治療老年性線(xiàn)粒體疾病、心肌梗死的臨床試驗(yàn)新藥SS-31，憑其在腎小管上皮細(xì)胞中能夠高濃度停留、保護(hù)線(xiàn)粒體進(jìn)而遏制細(xì)胞凋零的特性，令課題組受到啟發(fā)。

“但SS-31作為一種多肽類(lèi)藥物，具有血漿酶降解性高、血漿半衰期極短以及難以遞送至靶組織等缺點(diǎn)。”杜永忠表示，課題組希望通過(guò)制劑的設(shè)計(jì)克服這些問(wèn)題，將該藥物送達(dá)急性腎損傷部位。

“我們?cè)O(shè)計(jì)了有兩級(jí)推進(jìn)系統(tǒng)和有效載荷組成的‘運(yùn)載火箭’，實(shí)現(xiàn)對(duì)‘衛(wèi)星’SS-31藥品的運(yùn)輸。”杜永忠介紹，其中，“第一級(jí)火箭”為利用正電性的低分子量殼聚糖將藥物靶向到腎臟，“二級(jí)火箭”通過(guò)絲氨酸與急性腎損傷腎小管過(guò)表達(dá)的腎損傷分子-1的相互作用靶向到腎小管上皮細(xì)胞。

記者了解到，在研究人員最初的設(shè)計(jì)中，前藥的載體還包括聚乙二醇，以期實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)循環(huán)，防止藥物被快速降解。但小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)顯示，該載體的腎臟靶向效果不理想，大量藥物分布在肝臟中。

“因此我們更改了設(shè)計(jì)方案，除去聚乙二醇，將載體與藥物通過(guò)硫醇縮酮鍵連接，保證了藥物在損傷的腎小管上皮細(xì)胞的高活性氧環(huán)境中迅速釋放，并在線(xiàn)粒體聚集，從而實(shí)現(xiàn)靶向抗氧化治療。”杜永忠解釋道，這相當(dāng)于將“衛(wèi)星”和“火箭”分離，極大改善了載體的腎臟分布效果。“對(duì)比試驗(yàn)顯示，這一運(yùn)輸模式，相比SS-31原藥，在腎臟中的分布提高了3倍，顯著提高了治療效果。”

“這種精確的分步靶向給藥策略（器官—組織—細(xì)胞—細(xì)胞器）也可用于其他腎臟疾病的藥物設(shè)計(jì)。”杜永忠表示，例如，可利用癌細(xì)胞特異性受體和癌癥微環(huán)境，設(shè)計(jì)一款前藥，能夠?qū)崿F(xiàn)癌細(xì)胞靶向，響應(yīng)性釋放抗癌藥物，從而緩解抗癌藥物的毒副作用。