經過幾十年發展，核酸（RNA）藥物終于迎來了“高光時刻”——2023年諾貝爾生理學或醫學獎再次肯定了核酸作為藥物的可行性；2024年，投資市場普遍遇冷，核酸藥物卻逆勢而上，開出多個以“億元”“億美元”為單位的大單……
“新冠mRNA疫苗的異軍突起，讓籍籍無名的核酸藥物為人熟知。”藥物化學家、中國科學院院士張禮和表示，核酸藥物2016年以來得到快速發展，正在開啟創新藥物新時代。
一家投資機構曾這樣描述核酸藥物的優勢：“它打破傳統藥物三大困境——難以成藥、不可成藥、效力不足”。
無論是學界、產業界還是投資界，都對核酸藥物很是看好。核酸藥物是什么，為何能開啟一個“新時代”？當前已有十幾種核酸藥物在國際上獲批使用，我國的研發進展如何？它離公眾還有多遠？帶著這些問題，科技日報記者近日采訪了多位業內人士。
由“小眾”變“大眾”
核酸藥物刷新用藥認知
在核酸藥物領域，一項專利賣出十億美元的故事并不鮮見。
去年7月，國際醫藥巨頭諾華宣布收購一家生物技術公司，旨在利用公司獨特的專利技術開發針對神經系統疾病的核酸藥物。諾華支付5億美元預付款，并會在公司取得里程碑成果后再支付5億美元。
什么是核酸藥物？醫藥巨頭為何不惜重金買斷它？
核酸藥物的基本單元是核苷酸，把核苷酸像串珠子一樣串起來構成了核酸，將其做成藥物就是核酸藥物。很多人因為新冠mRNA疫苗認識核酸藥物，這種新型疫苗巧妙利用部分病毒基因序列使接種者產生抗體，阻斷了新冠大流行。
在業內，核酸藥物的發展要遠遠早于為人熟知的疫苗。北京大學分子醫學研究所教授、瑞博生物科技董事長梁子才告訴記者，疫苗中的核酸分子鏈長，可以理解為“大核酸藥物”。大核酸藥物的研制于2010年興起。當前習慣于將十幾到幾十個核苷酸長度的核酸藥物稱為“小核酸藥物”。小核酸藥物分子鏈短，其研制始于1987年，當前已邁入成熟階段。小核酸藥物的研發和上市在新冠疫情前已經呈現井噴式增長。
“隨著科技的發展，核酸藥物展現了更多可能。”張禮和表示，過去核酸藥物被認為是基因治療的一種，只能治療罕見病、遺傳病等，使用范圍受限。但現在，它還能治療代謝疾病、神經系統疾病等，治療范圍正快速擴大。
從“小眾”藥華麗轉身為“大眾”藥，意味著核酸藥物的市場潛力巨大，這也是資本青睞它的原因之一。
2019年，諾華以近百億美元的價格將一款在三期臨床試驗中表現良好的藥物連同它的開發企業一同買下。資本與原創技術的結合成就了首個覆蓋慢性病的小核酸藥物。2021年，這款擁有原創靶點的英克司蘭鈉注射液（商品名為“樂可為”）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。在臨床使用中，動脈粥樣硬化相關的心血管疾病患者只需半年注射一次“樂可為”，就可以有效降低低密度脂蛋白膽固醇，避免高血脂的發生。去年8月，這款藥物獲批在我國上市。
相較于傳統藥物每日一次或幾次的用藥頻率，核酸藥物刷新了用藥模式。一年只需打兩針，就可以降低血脂水平，讓慢性病患者與健康人幾乎無異。
“現在，科研人員正在研制治療高血壓的核酸藥物，治療老年癡呆的藥物研究也進展順利。如果核酸藥物的應用范圍能夠快速拓展，核酸藥物將給人們用藥帶來革命性變化。”張禮和表示，相較于以蛋白為靶點的傳統藥物，核酸藥物直接作用于核酸靶點，藥效更持久、有效性更強、靶點也更豐富。
邁過“快遞”門檻
應用領域將不斷擴大
核酸藥物優勢明顯，為什么仍處于大力研發階段，僅有十幾種藥物用于臨床？
北京大學藥學院化學生物學系教授張力勤告訴記者，核酸藥物“珠子”的多少決定著用什么方法生產。如果只有幾十個“珠子”，那么可以用化學合成法將其一個個拼接起來。如果有幾百個“珠子”，就需要在“細菌工廠”里用菌株擴增復制模板，通過生物酶法合成。化學合成串“珠子”受限于合成產率，即便每串一個“珠子”產率達到99%，串起100個“珠子”的產率則會降至36.6%。因此，序列太長的核酸藥物需要生物合成而非化學合成。
除了長短的差別，張力勤說，核酸藥物還根據作用機理進行分類。以2006年獲得諾貝爾獎的RNA干擾機制為例，一小段干擾RNA如果能鎖定目標“信使”RNA，“干擾”生命活動的“信使”，就能利用細胞內天然存在的機制“截停”造成疾病的錯誤蛋白的產生，比傳統藥物直接作用于錯誤蛋白，更能“治本”。
2006年后，RNA干擾核酸藥物研發熱潮興起，但仍面臨重重困難。“在天然狀態下，RNA進入體內血液循環系統會很快被酶降解，因此無法直接通過口服或注射方式使用。”張力勤告訴記者，將RNA保護好并精準遞送到體內位點是開發核酸藥物的難點之一。
遞送系統一直是各大國際藥企研發的熱點。“遞送系統是核酸藥物能夠成藥的關鍵。”張力勤解釋，一個好的遞送技術能帶動多個藥物誕生。例如，當前居于主流地位的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）技術利用肝臟對糖的招募特性，通過在RNA上裝飾糖基團，將藥物精準投送到肝臟，設計巧妙、便捷高效。而在新冠大流行遏制過程中大放異彩的mRNA疫苗，使用脂質材料包裹mRNA形成納米顆粒，促進大分子mRNA進入細胞發揮功能。
“目前，更加前沿的RNA藥物被持續開發出來，比如環狀RNA目前還沒有成藥，但也是很熱的前沿研究領域。”張力勤表示，一旦精準向體內“快遞”的限制性條件被攻破，核酸藥物將有更多應用和可能。
經歷大起大落
中國逐步實現同水平競逐
2017年，第一個RNA干擾核酸藥物在臨床試驗中發生了嚴重的毒性事故，從而使人們對核酸藥物的質疑達到頂峰。
不曾想，不到一年，第一個RNA干擾核酸藥物就憑借優秀的臨床數據獲得FDA認可，于2018年獲批上市，用于治療由甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的罕見遺傳疾病。
和很多前沿技術的產業化一樣，核酸藥物的落地經歷過資本離場的“至暗時刻”，整個發展過程猶如“過山車”般大起大落。其間，有的參與者“割肉”離場，有的默默堅持，有的另辟蹊徑……資料顯示，2010年到2016年，羅氏、默沙東等大藥企紛紛削減了對核酸藥物的支持。
2007年，即核酸藥物研發熱潮興起的第二年，瑞博生物落戶昆山小核酸及生物醫藥產業園（以下簡稱昆山園）。彼時，昆山選定核酸藥物作為其發展醫藥產業的細分領域進行布局謀劃。
“進入全球尚未完全成熟的領域探索，不如‘跟蹤’成熟領域進行仿制來得快。伴隨著藥物研發過程的起起伏伏，布局核酸藥物的企業也遭受了很多質疑，頂住了很多壓力。”運營管理昆山園的昆山創源科技園管理有限公司負責人張亮感慨說，“至暗時刻”仍有人堅持不懈尋求突破，才會有核酸藥物發展的“峰回路轉”。
2024年開年，長久堅持迎來了豐厚回報。1月3日，國際藥企勃林格殷格翰宣布與瑞博生物共同開發小核酸創新療法，主要治療非酒精性或代謝功能障礙相關脂肪性肝炎。瑞博生物除了將收到一筆預付款外，有權獲得里程碑付款及上市產品的階梯式銷售提成，總金額或將超過20億美元。
“20億美元的合作金額證明了企業的技術實力。”張亮介紹，在核酸藥物領域，中國的起步并不算晚。作為最早謀劃核酸藥物產業的園區，昆山園通過設立產業研究所，配套各種孵化平臺和機制，舉辦多屆小核酸學術應用研討會，營造產業化生態，促進上下游銜接。
瑞博生物、圣諾醫藥、中美瑞康等迅速發展起來的小核酸創新技術公司，紛紛搭建技術平臺，在瓶頸技術突破、靶點鎖定等方面形成新方案，助力核酸藥物走向臨床。
“特別是早期，瑞博生物獲得了重大新藥創制國家科技重大專項及地方各種機制的多輪支持，之后又獲得了創投基金的多輪支持。”梁子才表示，各類支持共同培育了我國小核酸制藥的科研實力，推動產業始終緊跟世界水平。
“梁子才2007年來昆山時的目標，就是讓中國醫藥產業及早進入核酸分賽道，不能再像傳統化學藥物、抗體藥物那樣落后一個時代。”張亮說，目前看來這個目標正在變成現實。
如今，中國大制藥企業對小核酸領域的參與度越來越高。2023年底，瑞博生物與齊魯制藥簽訂了技術許可協議，將瑞博生物研發的國內唯一進入臨床一期的靶向PCSK9小核酸藥物的相關權利以7億元的價格轉讓給齊魯制藥。
不止齊魯制藥，石藥集團也部署了核酸藥物的研發和遞送平臺……核酸藥物“朋友圈”正在不斷擴大。
構建高效工具
藥物研發周期有望更短
價格不菲的商業大單為人津津樂道。采訪中，記者多次聽人提及中國核酸藥物企業舶望制藥與諾華今年1月7日成交的潛在總價值高達41.65億美元的大單。
成立不足3年的舶望制藥，每隔兩三個月就能完成一批針對不同靶點的小核酸干擾藥物的篩選。目前，正在推進20多個產品的研發，有些已經進入臨床試驗階段。
“如果構建了高效的工具、成熟的平臺，核酸藥物研發周期將比傳統小分子藥物更短。”張禮和表示，鎖定靶點等基礎性工作完成之后，核酸藥物相對容易設計。例如，莫德納公司生產新冠mRNA疫苗的平臺，現在也用于研發黑色素瘤疫苗、狂犬病疫苗等。
如果說成熟研發平臺是核酸藥物研發快速進展的“引擎”，那么核酸藥物新靶點的發現就是競速的“方向盤”。
“相較于傳統藥物，核酸藥物靶點有‘巧妙’的作用機理。新靶點發現和相應核酸藥物開發有賴于基礎醫學研究的進展和新的靶點篩選技術。”張力勤說，為了更快找到靶點，需要設計出高效篩選的工具性體系，在海量的基因庫中快準穩地“釣”到靶點。
工具的發展對于生物技術企業競速至關重要。無論是布局人工智能篩選，還是在化學試驗中設計巧妙的工具，篩選靶點的方式正在從“手工作坊”階段逐步向自動化晉級。
同步晉級的還有核酸藥物的生產品質和效率。
“相比傳統小分子藥物，小核酸藥物的生產過程中可能出現難以檢測到的雜質。”小核酸合成設備生產企業、北京擎科生物副總裁杜軍向記者詳細講解了核酸藥物串“珠子”的過程：串“珠子”不是憑空讓珠子一個一個“牽手”，需要一個載體為“珠子”的串聯做依托。
“合成效率和有效性是核酸藥物產業化的重要環節。”杜軍說，同樣的原材料，試驗室能夠合成10克就足夠做試驗了，開展生產則要合成數百克甚至數公斤。因此，高效的生產線是小核酸藥物產業蓬勃發展的必要條件。
“小核酸藥物的生產環節一直受包括合成設備儀器、原材料等方面的限制。”張亮表示，但這兩年國內企業在合成、分析等儀器設備方面持續開展研發，取得新進展。
以高載量合成儀為例，該設備目前主要由國外公司生產。“一臺進口設備的價格達到數千萬元以上，交貨周期需要好幾年。”杜軍介紹，為了避免在生產設備上受限，北京擎科生物通過自主研發突破了合成過程的關鍵合成載體“孔徑可控納米多孔玻璃”的制作工藝，并摸索出整套的高效均質化生產流程。
“憑借自主研發，我們的設備價格較進口降低一半，質量也更有保障。”杜軍說。
營建良好發展生態
抓住戰略發展機遇期
當前，中國核酸藥物的發展藍圖正在形成：關鍵技術取得突破，重磅品種開始出現，若干技術已達到世界先進水平，一批小核酸藥處在各期臨床和臨床前階段中，核酸產業即將進入爆發性發展期。業內認為，小核酸藥物最可能成為中國在創新藥物領域形成局部優勢的突破口。
“小核酸藥物的研發鏈條秉承了創新藥的發展路徑，經歷合成、篩選、臨床前研究、臨床試驗、獲批上市等關鍵環節。”張亮說，研發鏈條長、資金投入大是藥物研發的共同特點，培育核酸藥物研發的良好生態環境需要政策的支持和引導。
與其他創新藥物不同的是，核酸藥物正值戰略機遇期，在技術儲備上搶抓戰略制高點正當其時。梁子才解釋，以遞送系統為例，肝臟遞送系統已經成熟，肝外遞送系統成為整個行業競速研發的領域，誰能最先突破腫瘤、心血管、中樞神經等系統的遞送瓶頸問題，并得到產業驗證，誰就能“攻下一城”。
“核酸藥物串‘珠子’的載體是一種特殊材料，對藥物合成的長度、效率起關鍵作用。”杜軍說，新型介質材料的研發需要化學、機械、電子、自動化控制等多學科的協同創新。
從全球創新產業發展規律看，資本市場融資是支持技術創新蓬勃生長的“源頭活水”。梁子才說：“支持創新是資本市場的重要使命。‘從0到1’的過程，既是技術突破的關鍵階段，也是產業發展最需要支持的階段，更是投資者最可能得到高額回報的階段。因此，在創新企業最需要支持的階段為其提供資本支持，才能實現產業發展、企業發展和投資者利益三者的統一。”
“具有巨大的成長性的小核酸制藥有望帶來現代制藥產業‘第三次浪潮’。”梁子才認為，用好政策指揮棒，進一步加強資本市場的創新支持功能，是我國核酸藥物形成全球競爭力的關鍵之一。
“大單”扎堆讓核酸藥物產業發展模式日漸清晰。“生物醫藥企業開展核心技術創新，進入臨床一期前后通過技術轉移、合作開發等方式引入大企業的資源進一步開發，實現了優勢互補。”張亮表示，成熟的醫藥創新環境正在形成，各方在藥物創制長鏈條中承擔起擅長的部分，這一創新藥物模式在國外已非常成熟。目前，我國生物醫藥企業與大藥企合作還不多，仍需進一步加強此類研發模式的引導和支持。
“面對核酸藥物崛起這個不可多得的戰略性發展機遇，建議像推動新能源汽車發展那樣，通過加強國家戰略規劃頂層設計和支持引導，讓各方擰成‘一股繩’，加快推進形成新動能新優勢。”梁子才信心滿滿地說，中國創新藥產業迎來了新的發展契機，小核酸制藥完全可以作為中國創新藥進一步走向世界的“試驗田”，增進人類健康的共同福祉。
