多發(fā)性硬化癥有望康復(fù)？“喚醒”此蛋白是關(guān)鍵
第二看臺(tái)
我們能夠有效地控制軀體和各種肌肉運(yùn)動(dòng)，有賴于大腦發(fā)出的神經(jīng)指令能夠快速到達(dá)目的地。這種快速傳導(dǎo)需要神經(jīng)信號(hào)在一種叫做髓鞘的“高速公路”上運(yùn)行。當(dāng)髓鞘遭到破壞時(shí)，我們機(jī)體會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺等多種功能障礙，該“高速公路”還能修復(fù)嗎？
日前，廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張亮副教授課題組的一項(xiàng)研究，率先發(fā)現(xiàn)了一種影響髓鞘修復(fù)的核孔蛋白Seh1，為髓鞘缺失導(dǎo)致的多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病的研究和防治提供了新思路。論文在線發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《神經(jīng)元》上。
少突細(xì)胞是修復(fù)髓鞘的“工程隊(duì)”
據(jù)了解，我們大腦、脊髓以及四肢的神經(jīng)系統(tǒng)中，大直徑神經(jīng)軸突基本都被髓鞘包裹著，神經(jīng)信號(hào)就在髓鞘的幫助下進(jìn)行快速傳導(dǎo)。髓鞘的缺失會(huì)減慢中樞神經(jīng)系統(tǒng)信息的傳遞，并影響軸突的生存，臨床上引起如多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病。
多發(fā)性硬化癥作為罕見病的一種，好發(fā)于青壯年，患者因中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘遭到破壞，會(huì)出現(xiàn)肢體無力、感覺異常、視神經(jīng)炎等癥狀。我國(guó)多發(fā)性硬化癥患者確診周期長(zhǎng)，47%的患者不能被立即確診，38%患者被誤診為其他疾病，全國(guó)預(yù)計(jì)約有3萬名患者。現(xiàn)行的治療方式多以激素配合免疫抑制劑為主，但只能使病情得到緩解，并無有效根治措施，且會(huì)帶來一定的副作用。
張亮告訴科技日?qǐng)?bào)記者，在我們大腦內(nèi)，有一支專門用于修建和修復(fù)“髓鞘”這種“高速公路”的“工程隊(duì)”——少突細(xì)胞，這種細(xì)胞只有成熟以后，才能完成它的職責(zé)。而在脫髓鞘相關(guān)疾病的患者體內(nèi)，盡管發(fā)現(xiàn)有少突細(xì)胞這種“工程隊(duì)”的存在，但它們似乎并沒有進(jìn)入工作狀態(tài)，不能快速有效地修復(fù)“高速公路”上的各種破損，也就是髓鞘不能被重新生成，軸突無法被重新包裹。因此，大腦發(fā)出的神經(jīng)指令堵在“高速公路”上，無法到達(dá)目的地去指揮各種器官和肌肉的運(yùn)動(dòng)。
如何讓少突細(xì)胞變得成熟，進(jìn)入工作狀態(tài)，再生出髓鞘？這在國(guó)際上仍是一個(gè)尚未解決的重要生物醫(yī)學(xué)問題，也是幫助多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等相關(guān)患者早日康復(fù)的關(guān)鍵。
找到“喚醒”少突細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白
核孔蛋白是核孔復(fù)合體的組成部分，可調(diào)節(jié)細(xì)胞核與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的交流溝通。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的核孔蛋白大約有30種，除了組成核孔復(fù)合體以外，它們“身兼數(shù)職”，其中有幾個(gè)能幫助調(diào)節(jié)基因何時(shí)何地被轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。
張亮團(tuán)隊(duì)在研究中首先發(fā)現(xiàn)了一種核孔蛋白——Seh1，該蛋白在少突細(xì)胞分化過程中特異性地表達(dá)量會(huì)增加，而且在少突細(xì)胞中人為增加該蛋白的表達(dá)量，可以促進(jìn)細(xì)胞的分化和髓鞘的生成。
“為了驗(yàn)證該結(jié)論，我們構(gòu)建了多種小鼠模型，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該核孔蛋白的缺失會(huì)造成小鼠震顫、行動(dòng)不穩(wěn)等一系列類似脫髓鞘的癥狀。”張亮介紹說，在人為破壞小鼠的髓鞘系統(tǒng)后，缺少這種核孔蛋白的突變小鼠無法快速恢復(fù)髓鞘的再生。同時(shí)，人為地增加這種蛋白的含量，卻能夠促進(jìn)突變小鼠少突細(xì)胞的成熟和髓鞘的生成。
該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步采用分子生物學(xué)手段研究發(fā)現(xiàn)，核孔蛋白能夠在核孔復(fù)合體周圍“招募”轉(zhuǎn)錄因子“Olig2”和染色質(zhì)重塑蛋白“Brd7”，構(gòu)建一個(gè)促進(jìn)少突細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄微環(huán)境，幫助少突細(xì)胞更快地變得成熟，從而生成髓鞘。
這項(xiàng)研究在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)了核孔蛋白Seh1在髓鞘再生中的生理功能，為利用核孔蛋白作為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)小分子藥物提供了科學(xué)思路，對(duì)多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病的治療有著重要的參考意義。該研究工作還得到了廈門大學(xué)莫瑋教授、美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心豐托拉教授的大力支持。
