近日，中國科學院院士、復旦大學附屬婦產科醫院黃荷鳳團隊研發了一種全新的無創產前篩查（NIPT）方法，首次實現了對染色體病和單基因病的同步篩查，同時大幅提高了無創產前篩查對目標疾病的檢測性能。相關研究論文近日在線發表于《細胞發現》雜志上。

出生缺陷是指出生前發生的身體結構、器官功能或代謝異常，是導致新生兒和嬰幼兒死亡、殘疾的重要原因。2010年全球疾病負擔研究顯示，6.4%的新生兒死亡歸因于出生缺陷，在所有死亡原因中排名第五。

近年來，隨著我國出生缺陷防治體系的不斷完善，三級防控措施深入實施，出生缺陷的防治工作取得了一定成效。但由于我國人口基數大，每年新增出生缺陷患兒數仍有10萬例左右。

無創產前篩查可將染色體病扼殺在“搖籃”里

從20世紀60年代開始，醫生就采用羊膜穿刺術抽取子宮內羊水進行唐氏綜合征檢測，但是這類侵入性的有創產前檢測不僅需要在特定醫療機構進行、由專業醫生操作，而且還會帶來一定的流產或者宮內感染風險，不適用于大規模的孕婦普篩。

20世紀70年代，科研人員發現，孕婦外周血中妊娠相關血漿蛋白A和甲胎蛋白的濃度與唐氏綜合征的患病風險有關。隨后，科研人員開始采用這些血清學指標來篩查唐氏綜合征，即早孕期或中孕期的“血清學唐篩”。但是血清學唐篩也有明顯的缺陷——假陽性率很高。血清學唐篩結果為高風險的胎兒有大約40%是正常的。因此被診斷為唐篩高風險的產婦還需要進行羊膜穿刺術進行進一步的產前診斷，這又增加了侵入性操作相關的風險。

1997年，香港中文大學盧煜明教授發現孕婦血漿中存在胎兒的遺傳物質DNA，這使得利用孕婦外周血中的胎兒游離DNA來篩查胎兒遺傳性疾病成為可能；2008年，基于高通量測序的無創產前篩查開始向臨床轉化，很快就形成了穩定成熟的檢測體系；2011年，無創產前基因檢測技術開始臨床應用并迅速在全球普及。

2016年，原國家衛生計生委員會發布了《孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術規范》，規定了無創產前檢測技術的適用范圍、臨床服務流程、檢測技術流程等內容。除唐氏綜合征外，無創產前篩查還可以同時篩查18三體綜合征和13三體綜合征。這三者都屬于染色體病。

同年，升級版無創產前篩查技術“無創Plus”開始了臨床應用，從篩查3個疾病增加到篩查約100個疾病。“無創Plus”不僅可以篩查常染色體和性染色體數目變異，還可以篩查染色體微缺失微重復綜合征。

單基因病無創產前篩查無法篩出染色體病

在由遺傳因素導致的出生缺陷中，單基因病占比高達22.2%。在所有的新生兒死亡病例中，因單基因病致死的累計占比20%。目前全球已發現8000余種單基因病，綜合發病率高達1%，其中99%以上的疾病無有效治療方式。

“我國對胎兒染色體異常的產前篩查和產前診斷體系較為完備，而對單基因病的檢測還相對薄弱。因此，阻斷單基因病是我國新時期出生缺陷防控工作查漏補缺的關鍵環節。”黃荷鳳在接受科技日報記者采訪時說。

復旦大學附屬婦產科醫院教授徐晨明介紹，與染色體病不同，單基因病是由單個基因的一個或數個堿基突變引起。無創產前篩查通常使用的是低深度全基因組測序技術，無法檢測單個基因的單堿基突變或小的插入或缺失，而高深度的全基因組測序又不具備臨床適用性。

無創產前篩查在單基因病的應用方面發展相對緩慢。但隨著新技術的不斷出現，單基因病無創產前篩查有了較大進展。2012年，英國率先批準兩種骨骼發育相關單基因病即軟骨發育不全和致死性骨發育不良的無創產前診斷；2017年，美國的貝勒醫學院也推出了可以檢測44種單基因病的無創產前篩查產品；2021年，我國北京博昊云天科技有限公司（以下簡稱博昊基因）、深圳華大基因股份有限公司等也陸續推出了單基因病無創產前篩查產品，然而這些產品只能檢測單基因病，卻不能檢測染色體病。

“三合一”技術實現同步篩查染色體異常和單基因病

染色體病與單基因病的分項檢測使得產前篩查變得復雜、成本增加，如何只進行一次檢測就能同時篩查出染色體病與單基因病成為擺在科學家面前的難題。

為此，黃荷鳳團隊聯合博昊基因歷經3年多研發，成功開發出“協同等位基因靶向富集測序技術”，實現了高度均一地對目標染色體區域內單核苷酸多態性位點等位基因片段化DNA的富集，以產生高信噪比的游離DNA測序數據。該團隊利用新的基因組算法來分析目標區域的測序深度、等位基因分數、連鎖單核苷酸多態性，精確地將胎兒基因組與母體背景分離，解決了無創產前篩查的技術缺陷。

通過關鍵試劑、實驗方法和生物信息算法的創新，該技術首次實現了針對多種染色體非整倍體、染色體微缺失微重復和單基因病的同步無創產前篩查。

“在1129例回顧性樣本中，我們檢測到54個胎兒染色體非整倍體、8個微缺失微重復和8個單基因變異，靈敏度為100%，特異度為99.3%。”作為論文第一作者和通訊作者之一，徐晨明介紹，利用該技術開發的“三合一”無創產前篩查產品NIPT2 Pro，針對孕12周以上的單胎妊娠孕婦，只需10毫升外周血，一次采樣就可以同步篩查胎兒115種常見、高發和后果嚴重的遺傳性疾病。

“我們還進行了一項歷時近2年的多中心前瞻性臨床研究，即將形成科研成果。”黃荷鳳表示，“將單基因病納入現有的無創產前篩查體系具有顯著的臨床價值，將開啟我國遺傳性出生缺陷防控的新篇章。”