據(jù)全球通用流感疫苗開發(fā)基金會統(tǒng)計(jì)，截至2022年12月20日，全球已經(jīng)有129款通用流感疫苗在臨床前研究階段，28款進(jìn)入臨床階段，其中有5款進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)。
冬季是流感高發(fā)期，我們每年都需要打不同的流感疫苗，以應(yīng)對當(dāng)年的流感流行毒株，而研發(fā)通用流感疫苗一直是科學(xué)家們努力的方向。
日前，美國科學(xué)家開發(fā)出一種基于信使核糖核酸（mRNA）技術(shù)的實(shí)驗(yàn)性通用流感疫苗。在動物試驗(yàn)中，這款疫苗可誘導(dǎo)小鼠和雪貂對所有20種已知的甲型和乙型流感病毒毒株產(chǎn)生抗體反應(yīng)。相關(guān)研究成果刊發(fā)于《科學(xué)》雜志。
近日，科技日報(bào)記者就通用流感疫苗的有關(guān)問題采訪了南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員張楠博士以及南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的郭宇教授。
一支疫苗預(yù)防多種流感病毒
“流感是流行性感冒的簡稱，是由甲、乙、丙三型流感病毒分別引起的一種急性呼吸道疾病。流感病毒最大的特點(diǎn)之一就是能夠通過病毒毒株之間的重組，形成所謂的‘抗原漂移’現(xiàn)象，因此，每一年的流感病毒毒株均可能與上一年不同。”郭宇介紹，流感病毒容易發(fā)生變異、傳染性強(qiáng)、人群普遍易感，因此發(fā)病率高，在全世界曾引起多次暴發(fā)性流行，是全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。
統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，流感每年在全球可導(dǎo)致重癥病例300萬—500萬例，死亡病例29萬—65萬例。我國衛(wèi)健委的年度傳染病數(shù)據(jù)顯示，在2011—2020年這十年間，中國流感患病人數(shù)為760萬人，死亡人數(shù)為666人，總體死亡率是十萬分之八點(diǎn)八。
目前普通流感疫苗主要有三種類型，分別是全病毒滅活疫苗、裂解疫苗、亞單位疫苗。其中根據(jù)包含流感病毒毒株的個(gè)數(shù)不同，普通的流感疫苗還可以分為三價(jià)和四價(jià)。“只有三價(jià)和四價(jià)流感疫苗遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，目前已知的有20多種甲型和乙型流感病毒亞型。”張楠說。
如果能研制出通用流感疫苗，那么就可以不用每年都花費(fèi)大量人力物力去基因重組和馴化新的流行毒株，而接種者也可以實(shí)現(xiàn)接種一次，預(yù)防多種變異流感病毒毒株。
“相比于普通流感疫苗，通用流感疫苗最突出的優(yōu)點(diǎn)是能夠預(yù)防多種流感病毒的感染，不需要每年預(yù)測當(dāng)年的流行流感病毒毒株。”張楠介紹，另外通用流感疫苗免疫效力相對于普通流感疫苗效力增強(qiáng)，且能持續(xù)較長的保護(hù)效力；在制備工藝方面，普通流感疫苗利用雞胚進(jìn)行制備，生產(chǎn)時(shí)間長且可能存在傳代過程發(fā)生突變，而通用流感疫苗可采用重組蛋白、病毒載體、病毒樣顆粒、mRNA等新型制備方式，可縮短疫苗制備時(shí)間。
以多種研究策略設(shè)計(jì)通用流感疫苗
張楠認(rèn)為，研究通用流感疫苗的難點(diǎn)在于抗原靶點(diǎn)的選擇，以及對疫苗效力的評估。
據(jù)全球通用流感疫苗開發(fā)基金會統(tǒng)計(jì)，截至2022年12月20日，全球已經(jīng)有129款通用流感疫苗在臨床前研究階段，28款進(jìn)入臨床階段，其中有5款進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)。這些在研的通用流感疫苗主要有基于血凝素蛋白HA、神經(jīng)氨酸酶NA和M2中高度保守表位設(shè)計(jì)的流感疫苗，以及基于病毒內(nèi)部蛋白（NP、PA、PB1、PB2和M1）誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)設(shè)計(jì)的流感疫苗。
目前HA已成為開發(fā)通用流感疫苗的主要靶點(diǎn)之一。“HA是流感病毒包膜上的三聚體糖蛋白。HA從結(jié)構(gòu)上可分為頭部和莖部兩部分。通常莖部較頭部更為保守，它對病毒附著和進(jìn)入細(xì)胞至關(guān)重要，是疫苗誘導(dǎo)的保護(hù)性免疫的主要靶點(diǎn)。”張楠說，HA頭部上也存在交叉反應(yīng)表位，可以提供對異亞型（不同HA和NA亞型內(nèi)的其他流感病毒毒株）的保護(hù)作用。目前已有幾種基于HA的通用疫苗研發(fā)策略。
NA是流感病毒的另一種表面糖蛋白，它對促進(jìn)病毒從宿主細(xì)胞中釋放起重要作用。“NA一直是抗病毒藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)，然而在疫苗研發(fā)中常被忽略。最近，NA被認(rèn)為是通用流感疫苗潛在目標(biāo)靶點(diǎn)。”張楠說。研究表明，對NA的免疫反應(yīng)能夠限制病毒傳播，降低疾病的嚴(yán)重程度。“雖然NA也能發(fā)生抗原變異，但變異頻率比HA觀察到的要慢得多。鑒于NA的相對保守性與廣泛的交叉反應(yīng)性，科研人員已經(jīng)開發(fā)了幾種針對NA的潛在疫苗。”張楠表示，隨著對NA和NA特異性抗體定量檢測方法的建立，人們越來越認(rèn)識到NA作為通用疫苗靶點(diǎn)的巨大潛力。
M2是流感病毒的一種膜蛋白，對HA的成熟和病毒RNA的釋放至關(guān)重要。M2胞外結(jié)構(gòu)域（M2e）是M2蛋白暴露在病毒表面的部分，M2e特異性抗體已在動物研究中顯示出保護(hù)作用。張楠介紹，單獨(dú)的M2e疫苗有效性仍然有限，但有研究發(fā)現(xiàn)，通過將M2e疫苗與其他疫苗（如LAIV和HA VLP）相結(jié)合，可增強(qiáng)疫苗保護(hù)效力。
除上述三個(gè)靶點(diǎn)外，基于病毒內(nèi)部蛋白誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，也是設(shè)計(jì)通用流感疫苗的有效途徑。“長期以來，人們已經(jīng)認(rèn)識到一種流感病毒感染能夠在一定程度上提供對另一種流感病毒亞型感染的保護(hù)性免疫，這稱之為‘異亞型免疫’。”郭宇介紹。之前已經(jīng)證明了病毒特異性T淋巴細(xì)胞有助于異亞型免疫。與流感病毒的表面蛋白相比，內(nèi)部蛋白表現(xiàn)出更高的保守性，并且經(jīng)常被病毒特異性T淋巴細(xì)胞靶向識別。可見能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生流感病毒特異性T淋巴細(xì)胞的疫苗可以提供廣泛的保護(hù)性免疫，因此這也是提高流感疫苗效力和開發(fā)通用疫苗的有效途徑。
對其他疾病的疫苗研發(fā)有借鑒意義
目前，中國科學(xué)院、中國疾病預(yù)防控制中心、復(fù)旦大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)、廈門大學(xué)、西南交通大學(xué)、河南省農(nóng)業(yè)科學(xué)院、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、吉林大學(xué)等科學(xué)研究機(jī)構(gòu)，選擇不同的研究方法對通用流感疫苗進(jìn)行臨床前研究。
國外已經(jīng)研制出多種針對流感病毒不同靶點(diǎn)的候選通用疫苗，且在動物模型中以及臨床階段均顯示出良好的安全性和免疫原性。
美國國家過敏和傳染病研究所在一次關(guān)于“開發(fā)流感通用疫苗的途徑”研討會中，確定了流感通用疫苗的合理目標(biāo)：在所有人群中對第1組和第2組甲型流感病毒引起的癥狀性疾病具有大于等于75%的保護(hù)作用，并且持續(xù)12個(gè)月。“因?yàn)樗兄饕拇罅餍卸荚从诩仔土鞲胁《径局辏鼤?dǎo)致嚴(yán)重的季節(jié)性發(fā)病率和死亡率。”張楠說，“但是乙型流感也可引起嚴(yán)重的季節(jié)性疾病，所以理想狀態(tài)下的通用流感疫苗應(yīng)該是可以對大多數(shù)季節(jié)性、漂移性和大流行性毒株（包括甲型和乙型流感病毒毒株）有效，并能維持較長時(shí)間。”
“雖然通用流感疫苗在科研上取得了不少突破，但是何時(shí)能夠上市仍不能確定。”張楠表示，因?yàn)橐呙缪邪l(fā)之后還需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)和全方位的評估，這些都需要時(shí)間，但是隨著國內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)研究的不斷深入和研究團(tuán)隊(duì)之間的信息共享，相信通用流感疫苗未來可期。
此外，對通用流感疫苗的研究和開發(fā)，對其他同樣由多種亞型毒株引發(fā)的疾病的疫苗研發(fā)有重要參考意義，例如現(xiàn)在流行的新冠病毒，毒株變異速度也很快，若能研發(fā)出通用流感疫苗，將對新冠通用疫苗的研發(fā)有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。（記者 陳 曦）
