2001年5月，全球第一個靶向藥物——格列衛獲批上市，標志著慢性粒細胞白血病（以下簡稱慢粒）的治療進入了酪氨酸激酶抑制劑（以下簡稱TKI）時代。格列衛的學名為甲磺酸伊馬替尼，它就是第一代TKI。
在TKI出現之前，慢粒的治療方法主要是干擾素、羥基脲、阿糖胞苷，這些藥物具有抗腫瘤細胞增殖作用、細胞毒作用，使用后可暫時控制白細胞升高、縮小脾臟，但不能延緩疾病的進展。慢粒患者往往很快就會進入加速期、急變期，失去了靶向藥物應用的最佳時機。
在格列衛上市后，TKI成為了慢粒的首選治療藥物。那么，它是如何發揮功效擊敗慢粒癌細胞（即BCR-ABL陽性細胞）的呢？
慢粒的發病機制是癌細胞9號染色體長臂上的C-ABL原癌基因異位到22號染色體長臂的BCR基因上，形成了一個新的BCR-ABL融合基因。在BCR-ABL融合基因的指導下，癌細胞合成了BCR-ABL融合蛋白，該蛋白具有酪氨酸激酶活性，能刺激癌細胞大量增殖。
ATP又名腺嘌呤核苷三磷酸，是生物體內最直接的能量來源。當ATP結合到癌細胞的BCR-ABL融合蛋白上時，就像給癌細胞喂了一瓶營養液，細胞增殖的開關被打開，癌細胞開始瘋狂地增殖。而TKI的作用機制，就是和ATP賽跑，其進入患者體內后直奔癌細胞而去，占據BCR-ABL融合蛋白上原本該是ATP的位置，于是，得不到ATP的癌細胞就像得不到灌溉的花朵一樣，逐漸枯萎死亡。
盡管TKI治療慢粒的效果非常顯著，但一旦患者進入了加速期或急變期，癌細胞的生物學特性會發生變化，可出現其它新的染色體異常，也就是說，就算TKI搶占了BCR-ABL融合蛋白上ATP的位置，癌細胞也可以通過其它途徑啟動增殖，使TKI的治療效果大打折扣。這也是強調慢粒要早期治療的原因。
目前國內上市的TKI有三種，分別是一代的伊馬替尼、二代的尼洛替尼、達沙替尼。確診慢粒后，血液內科醫生會按照預后積分系統來為患者計算相應的危險度積分，可分為三個等級，即低危、中危、高危，并結合患者的基礎疾病情況為患者選擇使用哪種TKI。高危患者相對生存期較短，可能需要盡早使用二代TKI治療，以獲得更快、更深的分子學反應，從而獲得較好的療效。
需要提醒的是，TKI存在一定的副作用，例如血細胞減少、水腫、頭痛、皮疹、膽紅素升高等，而隨意減量或停藥會誘導癌細胞對TKI產生耐藥。因此，患者出現任何服藥后的不良反應，必須要到醫院就診，在醫生的嚴格評估下方可決定減量或停藥。
使用TKI的患者，除了常規的血常規、肝腎功能等監測外，還需要在開始治療后的3月、6月、12月、18月進行BCR-ABL融合基因及Ph+細胞檢測（即療效監測）。
如果判斷為治療失敗，患者還需要及時進行ABL激酶區基因突變檢測，以決定是否需要調整治療方案。當患者TKI治療失敗，或者存在ABL激酶區T315I基因突變，則需盡快進行異基因造血干細胞移植。
TKI出現以后，慢粒患者的10年總體生存率可達84%，也就是說，每100個慢粒患者里有84個可以生存10年。不過，這并非說這84個患者只能活10年，而是科學家只觀察了10年，今后，這84個患者很可能安全活到老。然而，由于TKI對付的是BCR-ABL融合蛋白，并不能解決慢粒發病的根本原因，即BCR-ABL融合基因，因此，對于該藥的停藥時機，醫學界目前尚無定論，絕大部分患者只能終生服藥。
期待科學技術繼續進步，使慢粒患者達到真正的“無藥生存”！
作者：廣東醫科大學附屬醫院血液內科副主任醫師何紅華
本文由廣東醫科大學附屬醫院副院長王雙苗、副主任醫師林顥、副主任醫師陳欣欣協助進行科學性把關。
學術支持：廣東醫科大學附屬醫院義工“幸福銀行”醫普惠明工作室
