紅斑狼瘡遺傳“暗物質” 生物學功能被揭示
醫學新發現
◎本報記者 王 春
1月8日，國際權威期刊《自然通訊》雜志（Nature Communications）在線發表了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風濕病學研究所沈南教授團隊的最新研究成果：《系統性紅斑狼瘡非編碼遺傳位點控制免疫細胞特異性增強子的表觀修飾調控疾病關鍵microRNA表達》。該研究整合了表觀遺傳學、3D基因組學及CRISPR技術，闡明了在系統性紅斑狼瘡（SLE）發病關鍵通路中起重要調控作用的非編碼RNA在特定免疫細胞亞群中異常表達的分子遺傳學機制，為今后系統鑒定大量SLE非編碼遺傳因子的生物學功能及發展細胞特異性干預手段提供了新的研究范式。
據沈南介紹，SLE是一種多發于女性，能夠造成多個器官受損的慢性自身免疫性疾病，嚴重者可危及生命。但是該病的病因不明，而且目前缺乏有效的治愈手段。大量研究提示遺傳和環境因素與該病的發生密切相關，比如在SLE患病人群中，同卵雙胞胎的發病概率要遠遠大于異卵雙胞胎。因此，對決定遺傳的基因組功能進行研究將有助于揭示SLE的發病機制，開發新的預防和治療手段。
沈南研究團隊一直聚焦于遺傳和SLE的相關研究。近年來，利用傳統的一代測序和先進的二代測序以及外顯子測序等手段，發現了多個與SLE相關的疾病易感基因和位點，相關研究證實了SLE的遺傳易感性，并得到了國際同行的證實和廣泛關注。但是目前的研究顯示許多疾病易感位點作為遺傳標簽而不是功能性的疾病位點存在，只有確定功能性的遺傳易感位點，解析其中的分子機制，才能為疾病的早發現，早診斷和治療提供新的思路。相關研究也一直是遺傳學領域研究的熱點和難點。
在人類基因組中，非編碼序列占據99%，但這些非編碼序列并不是沒有功能的。比如增強子，作為非編碼序列的一部分，決定了基因能在哪一種細胞中表達以及細胞分化的命運。有趣的是，遺傳發現的狼瘡遺傳易感位點大多位于非編碼區，而且位于增強子區域。基于上述發現，研究人員猜想位于增強子區域的疾病易感位點可能作為一個標簽，提示基因組中哪些疾病易感位點是有功能的，哪些調控區域能夠參與SLE的發生發展。
為此，研究人員首先綜合利用遺傳學、表觀組學、高通量測序技術等多組學技術確定具有潛在調節功能的疾病易感位點。更為重要的是，研究人員發現進一步通過CRISPR激活系統導入狼瘡病人的外周血細胞，可以靶向作用于遺傳易感位點所在的增強子，從而有效阻斷狼瘡病人干擾素通路的異常活化。
該研究展示了一種篩選功能性疾病易感位點和功能性調控元件的策略，并將自身免疫性疾病風險遺傳變異與自身免疫性疾病病因聯系起來，為自身免疫性疾病的治療提供了新的方向和靶點。
